A obesidade é mais marcante em camundongos com perda dos neurônios de orexina do que em camundongos sem orexina, possivelmente devido à perda concomitante de moléculas sinalizadoras co-expressas, como glutamato, dinorfina e pentraxina regulada por atividade neuronal (NARP)70,190. A gravidade dos sintomas da narcolepsia, incluindo a obesidade, também pode variar de acordo com o contexto genético da estirpe de ratinho70,190,191.



Apenas 18% dos pacientes com narcolepsia recebem um diagnóstico dentro de 1 ano após o início dos sintomas e apenas 50% dos pacientes com narcolepsia recebem um diagnóstico dentro de 5 anos [1]. Além disso, é mais provável que os sintomas da narcolepsia passem despercebidos se se desenvolverem antes dos 18 anos de idade, com um atraso no diagnóstico quase o dobro do dos pacientes com primeiros sintomas após os 18 anos [6]. A SDE em crianças com narcolepsia pode se manifestar como problemas de atenção, comportamento semelhante à hiperatividade e labilidade emocional, levando a um diagnóstico incorreto de TDAH [2]. Os cientistas descobriram que as pessoas com narcolepsia carecem de hipocretina (também chamada de orexina), uma substância química no cérebro que ativa a excitação e regula o sono. Os narcolépticos também têm geralmente menos células Hcrt (neurónios que segregam hipocretina), inibindo a sua capacidade de controlar totalmente o estado de alerta, o que explica a sua tendência para adormecer. Os cientistas estão trabalhando no desenvolvimento de tratamentos para complementar os níveis de hipocretina e reduzir os sintomas da narcolepsia. Um teste múltiplo de latência do sono é feito para distinguir entre fadiga física e sonolência diurna excessiva e para verificar se há narcolepsia.

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A sua actividade resulta, em última análise, em longos períodos de vigília, supressão e regulação do sono REM (movimento rápido dos olhos), respostas melhoradas a recompensas, aumento da locomoção e aumento do tónus autónomo. Além dos neuropeptídeos de orexina, que se ligam aos receptores de orexina 1 (OX1Rs; círculos vermelhos) e OX2Rs (círculos azuis escuros), os neurônios de orexina também liberam o neurotransmissor de ação rápida glutamato e possivelmente dinorfina. Este padrão de conexões destaca como os neurônios da orexina estão posicionados de forma única para integrar uma ampla variedade de sinais para promover de forma aguda e persistente muitos aspectos da excitação. Este teste pode ajudar a determinar se uma pessoa apresenta sonolência diurna excessiva, que é um sintoma obrigatório da narcolepsia. O sono REM pode ocorrer a qualquer hora do dia para pessoas com narcolepsia, geralmente cerca de 15 minutos após adormecer. Os acidentes são uma preocupação premente, pois a sonolência, os ataques de sono e a cataplexia podem ser fatais durante a condução ou onde quer que a segurança seja crítica.

• No entanto, camundongos sem receptor de orexina 2 (OX2R) exibem apenas sonolência leve, e camundongos sem OX1R são surpreendentemente normais, sugerindo que existem sinergias importantes entre a sinalização de OX1R e OX2R25,72,186,188.
• A narcolepsia é um distúrbio neurológico crônico que afeta a parte do cérebro que regula o sono.
• As células do CeA podem funcionar como um “centro de retransmissão” entre as estruturas corticais que interpretam estímulos emocionais e os circuitos do tronco cerebral que geram paralisia motora durante a cataplexia (Fig. 1A e B).
• Os efeitos colaterais incluem náuseas, vômitos, tonturas, incontinência urinária (micção involuntária), sonolência e, às vezes, sonambulismo.

Biblioteca Nacional de Medicina, Informações sobre BiotecnologiaO Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia avança a ciência e a saúde, fornecendo acesso a informações biomédicas e genômicas.Ver fonte. Com o tempo, os sintomas de cataplexia em crianças evoluem para a sua forma mais tradicional. Os neurônios DA na área tegmental ventral (VTA) (70) e o DR (71) também contribuem para a regulação do sono / vigília. Os neurônios VTA DA são a origem do sistema mesolímbico e se projetam para as estruturas do prosencéfalo, particularmente para o núcleo accumbens, uma região do cérebro considerada parte do circuito de recompensa neural e da cataplexia.

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Aproximadamente 10% dos pacientes com NT2 desenvolverão cataplexia; é mais provável que sejam indivíduos com deficiência de Hcrt [2]. Pacientes raros com hipersonia idiopática progrediram para características de NT2 e, em última análise, NT1, sugerindo que algumas formas de hipersonia idiopática podem ter perda sutil de Hcrt, enquanto outras formas podem estar relacionadas a anormalidades de GABA [10, 11]. Embora a verdadeira cataplexia ocorra muito raramente em outras doenças além da narcolepsia, nomeadamente na síndrome de Coffin-Lowry e na doença de Niemann-Pick tipo C, a síncope e os fenómenos epilépticos podem imitar de perto a cataplexia e precisam de ser considerados durante o diagnóstico [5]. Além disso, os pacientes com narcolepsia muitas vezes apresentam comorbidades médicas, incluindo AOS, diabetes, obesidade, problemas digestivos, infecções do trato respiratório superior, doenças cardíacas, hipertensão e distúrbios psiquiátricos [9], exigindo consideração especial para medicação.

• Ele detecta quando as pessoas adormecem e é usado para monitorar os estágios do sono durante as sonecas e para determinar se ocorre o sono REM (sonho).
• No entanto, as pessoas com narcolepsia entram no sono REM poucos minutos depois de adormecerem.
• A venlafaxina (usada off-label nos EUA e na Europa) 150–375 mg/dia foi testada em quatro pacientes com narcolepsia durante 2–7 meses [95]; A SDE e a cataplexia melhoraram em todos os pacientes.

Camundongos sem neurônios de orexina apresentam obesidade e taxa metabólica reduzida, especialmente durante sua fase inativa13,107; no entanto, a investigação sobre a taxa metabólica em pessoas com narcolepsia permanece inconclusiva104,108. Além disso, não há evidências consistentes de intolerância à glicose ou resistência à insulina em indivíduos com narcolepsia108–113. Estudos metabólicos mais detalhados e estudos sobre hábitos alimentares e de exercício em pessoas com NT1, especialmente próximo ao início da NT1, quando o ganho de peso é mais pronunciado, são necessários para ajudar a definir as melhores recomendações para o controle do peso dessa população. Os neurônios da orexina também podem sofrer autoexcitação, ajudando a impulsionar a atividade sustentada nos neurônios da orexina e em seus alvos. Todos esses núcleos inibem o núcleo sublaterodorsal (SLD), região que, durante o sono REM, causa paralisia muscular ao ativar neurônios pré-motores GABAérgicos que inibem os neurônios motores (roxo). Com fortes estímulos emocionais, os sinais do córtex pré-frontal medial (mPFC) provavelmente ativam neurônios de orexina e neurônios no núcleo central da amígdala, que têm efeitos opostos no vlPAG – LPT, DR e LC. No entanto, na narcolepsia, o impulso excitatório dos neurónios de orexina está ausente e os sinais da amígdala podem inibir estas regiões supressoras do sono REM, permitindo a atividade no SLD e resultando em cataplexia.

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A polissonografia é usada como parte deste teste para avaliar a rapidez com que as pessoas adormecem. Ele detecta quando as pessoas adormecem e é usado para monitorar os estágios do sono durante as sonecas e para determinar se ocorre o sono REM (sonho). Durante vários testes de latência do sono, as pessoas com narcolepsia geralmente adormecem rapidamente e tiram pelo menos dois cochilos REM. Além da sonolência e do sono REM alterado, as pessoas com narcolepsia são propensas a ganhar peso, possivelmente devido a uma taxa metabólica mais baixa. Logo após o início da NT1, as crianças podem ganhar rapidamente de 5 a 15 kg, e os adultos com NT1 costumam apresentar sobrepeso ou obesidade, apesar da ingestão calórica e dos níveis de atividade aproximadamente normais99–104. Os diários de alimentação não indicam aumento do consumo calórico, mas em laboratório, indivíduos com NT1 tendem a lanchar mais mesmo quando saciados e relatam mais compulsão alimentar105,106.



Os neurônios DA hipotalâmicos (A11) regulam a cataplexia em cães narcolépticos (72) e, em camundongos com exclusão do gene da orexina, os ataques de sono e a cataplexia foram modulados pelos receptores D1 e D2, respectivamente (73). Semelhante aos neurônios A11 DA, os neurônios VTA DA também enviam projeções descendentes para o tronco cerebral e podem aumentar a atividade dos neurônios DR 5-HT e diminuir a taxa de disparo dos neurônios LC NE. Os neurônios DR 5-HT, diferentemente dos neurônios LC NE, não possuem receptores D2, mas ambos são inibidos pela ativação dos neurônios VTA DA e pelos agonistas do receptor D2. Embora o DA se ligue aos receptores D2 no LC, os efeitos inibitórios do DA provavelmente resultam da ativação dos autorreceptores α2 que estão ligados ao sono REM. Dado que DA é um precursor da síntese de NE, é digno de nota que recentemente foi documentado que os neurônios LC liberam DA e NE (74), o que apóia o conceito de que os efeitos inibitórios do DA na atividade dos neurônios NE são mediados por α2 autoinibitório. O oxibato de sódio tem aprovação da Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de sonolência diurna excessiva, sono noturno insatisfatório e cataplexia. O principal sintoma da narcolepsia é a sonolência diurna excessiva, mas também pode envolver cataplexia, alucinações hipnagógicas e paralisia do sono.

Como Posso Cuidar De Mim Mesmo Ou Controlar Meus Sintomas?

Doses de modafinil de 200-400 mg uma ou duas vezes ao dia reduzem significativamente a SDE, conforme medido pelo teste de manutenção da vigília (MWT) e pela Escala de Sonolência de Epworth (ESS) [79]. Quando comparado com os medicamentos de alerta mencionados acima, o risco de dependência, desenvolvimento de tolerância e comportamento impulsivo é baixo.

• No entanto, a persistência da sinalização da histamina durante a noite também pode contribuir para a fragmentação do sono.
• Pessoas com narcolepsia freqüentemente entram no sono REM rapidamente, 15 minutos após adormecerem.
• A atividade da LC está ligada a distúrbios clínicos de medo, excitação e sono, como transtorno de estresse pós-traumático, ansiedade e insônia [57, 58].

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